Les quatre Survivors disposent chacun d’une compétence active et d’un passif distincts (combat rapproché, soutien, hacking, soins). Le Mastermind, vu en plongée façon stratégie, place pièges et zombies via un système de cartes pour empêcher l’équipe d’atteindre la sortie. Les Masterminds disponibles au lancement incluent Daniel Fabron, Annette Birkin, Alex Wesker et Ozwell E. Spencer, rejoints en mise à jour par Nicholai Ginovaef.
Le côté Survivors propose au lancement January Van Sant, Samuel Jordan, Tyrone Henry et Valerie Harmon, puis Martin Sandwich et Becca Woolett. Jill Valentine, héroïne de Resident Evil 3, rejoint la roster en avril 2020 sous forme d’un Survivor à part entière, avec compétences inspirées des STARS et son look classique remasterisé.
La progression débloque cosmétiques, skill cards et arrière-plans de profil. Le jeu propose un cross-play limité et a vu plusieurs événements saisonniers avant la fin de son support officiel. Resistance reste accessible aux possesseurs de Resident Evil 3 (2020) sans achat supplémentaire.
